湄公河流域面積大於810,600平方公里(313,000平方哩)，從西藏高原一直延伸到南海。在亞洲江河中，僅長江與恒河的最低流量大於湄公河。由於湄公河在其流程的頭1,955公里(1,215哩)中河床狹窄，而在其流出雲南高原那一河段的上下游佔主導地位的自然狀況又形成對比，因而據以將其分為兩個主要部分。 湄公河上游為一狹長谷地，約佔流域總面積的1/4,切穿中國的山脈和高原。湄公河下游在其開始形成緬甸、寮國邊界的那一點以下，長2,390公里(1,485哩)，有泰國的呵叻高原(Khorat Plateau)、在寮國和越南的安南山脈的西坡以及柬埔寨的多數地區為其流域，然後經在越南的三角洲汊河到達海中。 湄公河在其上游係薩爾溫江與長江之間的高原上發源的一叢大河之一；河床深切入其流經的崎嶇地區。在緬甸與寮國之間，約20,720平方公里(8,000平方哩)緬甸領土為湄公河流域，全係坎坷不平的地區。湄公河較為平緩的下游河段，構成寮國與泰國之間的一段相當長的邊界，成為柬埔寨、寮國、泰國與越南四國之間摩擦與合作的一個主因。
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